| 治疗精神分裂症药物临床试验的一般考虑 |
| 精神分裂症(Schizophrenia)是精神疾病中的一种主要类型，是一组病因未完全阐明的，以基本个性改变，思维、情感、知觉和行为分裂，精神活动与环境不协调为主要特征的一类常见的精神疾病。其临床表现可分为阳性和阴性症状。阳性症状的特点是正常功能的过度发挥或扭曲，如幻觉、妄想、偏执狂；阴性症状则为正常功能的缩减或丧失，如社交障碍、感情淡漠、快感缺失等。患者的症状表现可以是其中一种,也可兼有两种症状表现。 欧洲药品监督管理局人用药品委员会曾于1998年发布了治疗精神分裂症药物临床试验的指导原则，并于2011年进行了更新。本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会2011年2月最新发布的治疗精神分裂症药物临床试验指导原则，分别对精神分裂症药物临床试验考虑要点和一般考虑两部分进行介绍。 本部分阐述了治疗精神分裂症药物进行临床研究的一般考虑、申请治疗特定适应症的要求和特殊人群研究等内容，为注册申请人提供参考。 一、各阶段临床研究的一般考虑 1.临床药理学研究 1.1 药效学 在治疗精神分裂症药物研发早期，通过使用有潜力的生物标记物如受体占位PET研究（例如D2和5HT 2A）以及影像学技术检测大脑的结构性改变，对剂量探索和概念验证性研究可能有所帮助。但是，作为上市申请应依据临床研究的终点结果而非生物标记物，因为后者仅能提供部分支持性证据。 1.2 药代动力学 精神分裂症药物研究应遵循人体药代动力学研究一般通用的指导原则，无特殊要求。但应关注和确定药物穿透血脑屏障的程度。 1.3 药物相互作用 应开展试验药物与在临床中可能同时应用的任何其他药物之间的各种药效学相互作用，以及与酒精和作用于CNS（中枢神经系统）违禁药物之间潜在的药效学相互作用进行研究。如有相关性，还应在肝和/或肾损伤患者中进行药代动力学研究。请参照药物相互作用相关指导原则。 2.探索性试验 药物早期探索性研究或概念验证性研究可以采用多种更为灵活的设计。这些研究重点是用最大的把握度去检验疗效。利于达到这一目的的方法包括使用严格的入选标准，或者选择最有可能产生疗效反应的患者、排除对安慰剂有疗效反应者。这些设计仅仅适用于探索性试验，不能用于提供疗效的确证性关键证据。 治疗剂量范围的初步数据可以来自于非临床数据如动物模型及受体研究。但是仍应在临床试验中根据经过验证的疗效终点来确定剂量反应关系。应确定最低有效剂量以及最佳给药剂量。采用可变剂量设计不适用于获得此类信息，因此需要采用多个固定剂量和安慰剂对照设计。最好在一项试验中多个剂量之间直接进行剂量对比。未经充分论证的剂量可能会干扰对确证性试验的推理，因此强烈推荐在开展确证性试验（Ⅲ期）之前确定试验药物的剂量反应关系。另外，在剂量探索研究中，研究人群最好能够代表整个目标患者人群。 3.确证性试验 将精神分裂症作为适应症，必须在短期研究中证明试验药物对主要症状的疗效，同时在至少一项长期研究中证实疗效的持久性。在上市许可申报资料中应同时包括这两种类型的数据。 3.1 短期临床试验 交叉设计不适用于精神分裂症患者的临床试验。确证性试验应采用双盲、随机、平行组试验。试验方案应提供阳性对照药的选择依据，通常选择临床药理学特性与试验药物相似的阳性对照药。如果试验药物属于其某分类中的首个产品，则适合的阳性对照药可以是目标适应症已获批的上市药品。如果没有被批准用于所选目标人群的药品，则应选择临床治疗指南中的“金标准”药物作为阳性对照药。 如果研究的目的是证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性，则建议采用安慰剂、试验药物和阳性对照药三组设计。为保证试验的灵敏度，应证明与安慰剂相比的优效性。 另外，如果能证明试验药物优效于一种已被充分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的两组试验设计。 3.2 长期临床试验 由于精神分裂症病程长（伴加重）需要终生治疗，因此进行双盲对照试验证明能够维持急性期的疗效。 证明维持疗效有几种试验设计可供选择：如采用平行对照（安慰剂和/或阳性对照药）设计或随机撤药设计（Randomised withdrawal design）。 扩展试验（Extension studies）只要保持双盲状态也可提供维持疗效的证据。首选使用阳性对照药的平行组试验。如果试验目的是证实非劣效性，则阳性对照药应为在精神分裂症的维持治疗中已明确疗效的药物。考虑到疾病的自然病程，此类试验的期限应为12个月，并充分论证试验的灵敏度。 另一种方法是随机撤药试验设计，试验入组短期治疗的有疗效反应者，并将其随机分配至试验药物组或安慰剂组。如采用这种设计，可先让患者稳定参加一段时间足够长的开放性治疗。在开始随机化治疗前最好对患者设盲，以避免患者了解治疗分组而揭盲，因为这有可能增加利于试验药物的偏倚。 第三种方法是为期6个月的两组设计的安慰剂对照试验。设计此类试验时应考虑一些可能存在的障碍 ，如招募受试者主要为慢性患者的伦理学问题、以及可能的高脱落率。因此在试验方案中应事先规定缺失数据的处理方法。 4.相关的其他重要考虑 4.1 对照药物的选择 出于伦理学问题和可行性的考虑，在精神分裂症的临床试验中是否使用安慰剂尚存争议。但是如果不包括安慰剂组，即便是临床设计和实施都规范的试验也不能保证分析的灵敏度。而在近期的精神分裂症药物临床试验中显示，阳性药物和安慰剂之间的疗效差异与过去相比日趋缩小。因此，在试验药物与阳性对照药物相比的非劣效性试验中有必要考虑设立安慰剂对照作为作为组内参照，以验证和确保试验药物的“绝对”效果（包括疗效和不良反应）。 为避免给患者和其他人带来不必要的风险，安慰剂对照试验应在高度监控的病房中进行，实施严格随访，严格执行预定的退出标准，严格执行停药规则和准备抢救药物。只要这些保障措施到位，而且安慰剂组患者接受除抗精神病药物之外的整套标准护理，则短期和长期安慰剂对照试验就不存在伦理学问题。 4.2 统计学考虑 标准的三组试验设计旨在显示药物与安慰剂相比的优效性，并定量分析与阳性对照药物比较的疗效。分析人群应包括全分析集（FAS）和符合方案集（PP）人群。 在精神分裂症的短期和长期临床试验中存在的一个重要问题是患者退出以及随之产生的缺失数据。建议在试验前即考虑缺失数据问题，详细讨论试验中观察到的数据缺失模式以及试验结束后可能造成的偏倚。试验中应采取所有合理措施尽量减少患者退出，无论患者是否遵从方案规定治疗都应进行随访。应记录脱落原因（尤其应区分因缺乏疗效退出和因不良反应退出）。在这方面特别需要注意依从性。在临床研究中应通过测量血药浓度、药片计数、重复尿液筛查其他违禁精神药物等方法评估依从性。 处理缺失数据常用的分析技术和方法往往不甚保守，导致结果出现有利于试验药物治疗的偏倚。尤其是使用缺失数据填补法时，脱落率（因安全/耐受性或疗效原因）的差异以及疾病自然进程（自然缓解或加重）的变异都会导致结果偏倚。 二、申请治疗特定适应症的要求 1.对阴性症状的治疗 如果申请人专门提出治疗精神分裂症患者阴性症状的申请，则应针对以阴性症状为主的患者设计试验。记录阴性症状的持续时间和病情稳定的起始时间。为保证研究对象为阴性症状患者而非抑郁症状或锥体外系症状（EPS）患者，入选标准应包括： 1）以阴性症状为主且症状持续存在； 2）情感淡漠和言语贫乏是当前阴性症状的核心表现； 3）精神分裂症病情持续超过6个月，尤其是阴性症状。 应该排除： 1）应排除重症抑郁患者；试验中应该选择抑郁评分较低患者； 2）排除明显混杂锥体外系症状和认知障碍的受试者； 3）排除明显依从性差或滥用药物的受试者。 针对此类申请，主要终点指标应采用已经过验证的量表（如PANSS阴性症状子量表、SANS或其他量表）证实阴性症状的改善情况，以终点与基线的评分之差表示；还应提供有效率数据；建议以功能改善作为关键的次要终点指标。 2.对认知功能的治疗 为支持单独申请药物对精神分裂症患者认知功能的治疗，应进行专门的研究。对于入选的患者人群应明确定义所采用的认知功能相关指标和范围。因为随着疾病的进展对认知障碍治疗的反应也随之下降，故在证实对精神分裂症患者的认知疗效时，选择相对年轻的患者人群可能更为合适。 同样，也应该根据在试验终点时认知功能量表评分与基线之差来评价药物对认知功能的疗效。无论使用哪种工具，如果是试验量表中仅特定的某几项评分降低，不能认为是药物有效。应明确试验结果与患者功能的关联性。 3.难治性患者的单药治疗 单药用于难治性精神分裂症患者需独立的申请，只有充分证据证实了对普通精神分裂症有效的化合物才可以考虑这一适应症。为支持将适应症的范围扩展至难治性患者，应额外进行至少一项临床试验。虽然在普通精神分裂症患者的临床试验中对难治性患者亚组进行分析可以提供有用的支持性数据，但不足以获得批准增加该适应症。 难治性患者临床试验的设计主要不同点在于对受试人群的定义和对照药物的选择。 难治性精神分裂症定义为至少已经过两种不同抗精神病药物的足量足疗程治疗（包括一种非典型抗精神病药物），有肯定的治疗依从性并且没有应用过作用于中枢神经系统的违禁药物，但仍没有达到令人满意的改善。应阐明入组试验的患者确为难治性患者且显示至少有过一次治疗失败。 申请人应阐明阳性对照药的选择依据。此类试验设计的主要目的是证明与阳性对照药（在患者的第二次治疗中疗效反应不佳的药物）相比的优效性或与氯氮平（已批准用于难治性精神分裂症）相比的非劣效性。对于精神分裂症，鉴于难以确保试验的灵敏度，因此一般倾向于进行优效性试验而不是非劣效试验。以证明优效于非典型抗精神病药物为主要目的，以氯氮平单药治疗作为阳性对照的三组试验设计可以显示治疗作用的大小，比两组设计更为合适。如果已经证实了对难治性精神分裂症（TRS）患者的短期疗效，则不需要进行长期试验，因为可以从普通精神分裂症的研究中外推出维持治疗的疗效。 4.治疗增效剂/加药治疗 针对精神分裂症的治疗，目前已研发出各种不同作用机制的化合物（其机制与典型及非典型抗精神病药物不同）用于增效的策略研究。使用这种化合物增加另一种药物（抗精神病药物）的活性，需作为一项单独的适应症申请。对于单药治疗反应不佳的病例，增效治疗尤其有用。患者人群应包括对一种或多种抗精神病药物反应不佳的患者，主要是在某些特定症状上反应不佳。因此，建议对入组试验的患者规定失败治疗数目以及疗效不佳的范围。 由于难治性患者（显示与基线相比治疗无改变）对增效治疗没有反应，因此不适合进行增效剂治疗。这些患者应换用其他单药治疗，因此不能入组增效治疗试验。 在推荐的标准平行组设计增效治疗短期临床试验中，患者被随机分配接受开放性标准药物治疗加阳性增效剂治疗或安慰剂治疗。在试验方案中应规定合适的基线标准治疗药物。虽然根据试验药物和不同的患者人群特性往往需要进行更长期的试验，但为期4-6周的试验可能足以证明短期疗效。 在精神分裂症药物试验中，与已有治疗进行对比通常对于估计试验药物治疗的临床意义非常有用。目前尚无药物被批准用于增效适应症的治疗。因此目前不建议在增效试验中使用三组的阳性对照设计。 可以采用与普通精神分裂症相似的随机撤药设计来证明长期增效治疗的维持效果。在这种情况下，一种抗精神病药物与新化合物联合治疗的疗效反应者将被随机分配接受以下3种治疗之一：联合治疗、抗精神病药物单药治疗、新化合物单药治疗（如适用）。 另一种方法是进行平行组设计的长期试验，患者将随机接受试验药物或安慰剂再追加一种对患者有部分疗效反应的已上市抗精神病药物。 在开展关键的增效试验/加药试验之前应首先进行药物间的相互作用研究。 三、特殊人群的研究 1.儿科人群 与成人相比，青少年在精神分裂症的典型临床表现、严重程度以及自然病程上存在一些显著差异。成人数据不适合外推至青少年，需要进行专门和研究提供关于青少年人群疗效和安全性的充分数据。鉴于幼儿的诊断困难且患病率低，没有必要对13岁以下的儿童开展临床研究。 青少年患者可以应用同样的精神分裂症诊断标准（DSM-IV）。与成人相比，青少年的伴随疾病比例高（如孤独症）且与其他精神病的症状有重叠。由于年轻患者存在误诊问题，故应由临床专家进行全面且严格的评估，包括精神病学检查、心理及身体检查。一般只有符合精神分裂症所有诊断标准并且排除其他精神和神经疾患、或其他病因之后才能做出精神分裂症的诊断。 青少年临床研究应包括各年龄段足够数量的患者。年龄分布应能代表目标患者人群。建议按照年龄（如13-15岁或6-18岁）或性发育阶段将患者按2组分层，因为不同分层之间在精神分裂症的临床特征和发生率上都存在差异。无需对各个亚组进行单独研究。 疗效指标应包括认知和功能性评估结果。进行至少一项为期4-6周（或更长）的短期试验以证实急性期发作治疗的疗效。另外可同时获得疗效维持（6-12个月）和长期安全性（2年）的数据。应特别注意药物对性成熟、认知、内分泌功能以及其他发育方面可能存在的不良反应；应积极研究与泌乳素水平相关的不良反应。 2.老年人群 药物申请常规适应症“治疗精神分裂症”时无需专门针对老年患者设计临床试验。然而，需要提供该人群的推荐剂量和安全性信息。因此，在研究中入组一定数量的老年患者以保证足以获得这些数据。安全性数据应单独分析，特别要关注药物与该年龄组患者相关的安全性问题，如心、脑血管和卒中事件，以及糖尿病和中枢神经系统的作用。 参考文献： （来源：CED，杨焕 王健 赵德恒） |