关键词：缓控释制剂、非临床药代动力学

一、考虑背景
   《药品注册管理办法》附件2中提出对于存在明显安全性担忧的缓控释制剂应提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。从评价需求的角度出发，有如下考虑：
    1、与常释制剂相比，缓控释制剂的处方和工艺通常更加复杂，因此很难仅通过药学方面的质量控制，保证其在体内确实达到预期的缓控释效果，或者与已上市缓控释同品种一致；
    2、体外释放度研究仅能在一定程度上模拟体内条件，来推测药物在体内的溶解和释放过程，其人为控制的试验条件对试验结果的影响也比较大，因此不能完全准确地反映缓控释制剂在体内的释放吸收过程。
   因此对于存在明显安全性担忧的缓控释制剂，需要考虑进行动物药代动力学研究，以初步提示其在体内的释放和吸收特征。
二、非临床药代动力学研究与安全性、有效性评价的关系
  鉴于缓控释制剂在药学上存在上述不可控性，其体内缓控释特征达不到预期效果时可能存在安全性和有效性方面的担忧。
  在安全性方面，由于缓控释制剂的给药剂量通常高于常释制剂，若处方和工艺不能保证药物在体内缓释或控释，一旦突释，对于下述几种情况，就可能带来安全性方面的问题：1、单次用药剂量超过常释制剂，且安全范围较窄的；2、可能影响生命体征的（如降压药）；3、用于某些特殊疾病和人群的（如避孕药）。
  在有效性方面，若药物在体内的释放过于缓慢，缓释所致的体内药物浓度过低可能引起有效性的下降。因此在药学研究提示受试制剂有可能释放过慢时，也应考虑进行动物药代动力学研究。
  尽管由于种属差异等因素的影响，动物药代动力学研究并不一定能完全反映药物在人体内的释放或吸收特征，但在上述情况下，非临床药代动力学研究与评价的提示价值仍然是重要的，特别是在安全性存在担忧时。
三、非临床药代动力学研究的试验设计
  为了使试验结果更好地提示受试制剂的缓控释特征，其非临床药代动力学试验应采用比较研究设计。对于首次将常释制剂开发为缓控释制剂的药物，应以已上市常释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较二者的药时曲线和主要药代动力学参数判断受试制剂是否具有预期的缓释特征。对于仿制已上市缓控释制剂的品种，可以已上市缓控释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较二者的药时曲线和主要药代动力学参数判断受试制剂是否与已上市制剂具有相同的缓释特征。
  对于本身半衰期较长，或制成缓控释制剂后可能引起体内蓄积的药物，应考虑进行多次给药的药代动力学比较研究。
  为了使试验结果更好地提示药物在人体的释放和吸收特征，提高其评价和预测价值，应尽量选择在药物代谢特征上与人体接近的动物进行试验（通常为非啮齿类动物，如Beagle犬等）。
四、非临床药代动力学研究的结果评价
  鉴于存在种属差异等方面的原因，且缓控释制剂在临床试验中必须进行人体药代动力学研究，因此非临床药代动力学研究结果通常仅作为安全性和/或有效性方面的提示。对于其试验结果，必须结合立题依据、药物本身的特性以及安全性有效性方面的信息综合评价。

（来源：CDE，孙涛）