| 近年多肽药物合成技术“树上开花” |
| 生意社11月30日讯
目前，多肽药物因具有药用剂量小、副作用低、易于进入应用等特点，已经广泛应用于临床。同时，多肽药物生产排放废物少，也令制药企业更多地投入到这一绿色领域。事实上，因多肽药物的较好应用前景，其已成为药物化学研发的重点之一。
近年来，针对蛋白质、多肽类药物传递释放体系的各种研究急剧增多。通过对肽分子进行修饰，改变结构或引入非肽结构，不仅可以降低毒素作用，还能突破多肽药物合成难题，可谓“树上开花”，出奇制胜。
“随着科学技术的飞速发展，内源性多肽、蛋白结构与功能将不断得到阐明，会有更多的活性肽直接或经结构改造被赋予更优良的药学特性而开发为新药。”兰州大学基础医学院王锐博士在日前举办的全国药物化学学术会议上向记者表示，化学、生物、高分子材料、制剂技术等多学科之间的交融将产生更多、更先进的新思路、新技术、新方法，为肽类药物的发展提供广阔的前景。
研发成效卓越
随着人类基因组计划的完成、科学技术的突飞猛进、蛋白质组学以及其他组学研究的广泛开展，人类对自身的认识越来越深入，对于体内多肽、蛋白质功能的了解也越来越透彻。
据了解，存在于体内的信号分子有相当数量是肽和蛋白质，许多疾病的发生、发展均与这些物质的失衡有关。因此，源于生物体本身的蛋白质、多肽类药物日益受到重视，它们被称为内源性活性肽或蛋白质。由于生物活性肽在体内含量极少而效应极强，分布广泛，因而为多种药物研发提供了天然先导化合物。
生物活性肽的另一重要来源是外源性肽，尤其是源于动物的肽类毒素和抗生素，如蜂毒、蛇毒、蛙毒、芋螺毒素等。其生理效应强，作用广泛，在药物研发中已经引起极大关注，特别是在镇痛、抗炎、抗肿瘤、治疗神经系统疾病领域，不乏已经开发为药物的先例。
内源性和外源性生物活性肽为肽类药物研发提供了巨大的天然活性肽库，尽管它们可直接开发为药物，但由于其固有特性，往往需要经过化学修饰，赋予其适合药物开发的特性，才能开发为有价值的药物。军事医学科学院毒物药物研究所刘克良博士指出，以内源性或外源性生物活性肽为先导是新药研发的捷径之一，给药学研究人员提供了广阔的用武之地。
据悉，在催产素和加压素的合成、固相合成方法、神经肽的研究等多肽研究多次获得诺贝尔化学奖后，我国老一辈科学家也在多肽科学研究上取得了令世人瞩目的成就，如结晶牛胰岛素的人工合成。有数据显示，近20年来，已上市的肽类药物至少有100多种，临床研究有600余项。
“多肽作为人体必不可少的生命活动调节因子，其角色从神经递质发展到生长因子，是内分泌系统的激素，也是免疫系统的信使，作用广泛而复杂，在体内调节多种多样的生理功能。”近30年一直从事多肽药物化学与多肽药物、手性药物研究的王锐表示，肽类药物有其自身的优点和缺点。其优点在于：肽类药物多数源于内源性肽或其他天然肽，因此，其结构清楚，作用机制明确；与多数一般有机小分子药物相比，肽类药物具有活性高、用药剂量小、毒副作用低、代谢终产物为氨基酸等突出特点；与蛋白类相比，较小的肽几乎没有免疫原性；可化学合成，产品纯度高，质量可控。其缺点在于：易降解、半衰期较短；生物利用度差；大多不能口服，一般为注射剂，需要研发适当的给药方式；大规模合成、分离纯化难度大；大肽具有免疫原性。
“针对多肽药物的缺点进行改造的结构修饰已经是多肽药物研究的重中之重。”王锐如是说。
结构修饰
王锐向记者介绍，在国家自然科学基金和重大新药创制专项的支持下，他的研究室通过着重研究人体重要的内源性多肽与自主设计的多肽分子，开展非天然氨基酸的手性合成，以克服现有多肽药物化学修饰的方法相对单一、修饰结构单元有限等问题；此外，引入非天然氨基酸，提高多肽药物的稳定性；采用“阴阳”平衡策略，提高多肽药物通透血脑屏障的能力；依据作用机制，设计新型多肽药物以降低毒副作用。目前，已经成功利用计算机辅助技术合理设计多肽候选药物，并获得国家多项专利。
据悉，王锐的研究室近年来屡创佳绩，其在多肽生化和手性药物领域的研究进展包括：对抗癌药物进行AMD类似物的全新设计、化学全合成、与DNA结合活性和构效关系研究；研究了新皮啡肽类似物及其自旋标记衍生物和孤儿受体的天然配基孤啡肽的构效关系；进行了DNA结合蛋白结构域：锌指及其突变体的合成及与寡聚核苷酸结合能力的研究；将稳定的氮氧自由基标记肽类药物血管紧张素Ⅱ，建立了一种使生物活性肽带上自旋标记的简便方法，用于研究肽类药物与受体间的相互作用及自由基对肽类药物生理活性的影响；为解决许多手性药物合成中的难题，开发了一个构筑手性季碳的新方法；研究了手性催化剂作用下二乙基锌对醛等。
“在肽类似物的结构设计中，针对易酶解位点的氨基酸进行结构修饰，往往也可以增加其稳定性。”刘克良也在大会上展示了他的团队的研究成果：通过人为设计的非天然序列HIV融合抑制剂，以3D结构为起点，而与天然配基序列无关，进行抗HIV融合肽设计，破除HIV融合包膜形成，可以从早期介入对HIV病毒的控制；采用甜菜碱对模型肽GRRT和T20的N-末端进行修饰，以增加难溶性多肽的水溶性且抑制肽的聚集。
“从肽类药物本身的分子结构进行改选，是改变其药理活性和成药性的根本。”刘克良指出，越来越多的肽类药物具有多重修饰的结构特征，因此，化学修饰已经成为多肽药物研发的重要内容，新的修饰理念进展值得关注。刘克良认为，科研人员可以根据肽类药物的这些特点，进行结构设计和化学修饰，充分发挥其优点，克服或避免其缺点，针对相应的适应证，达到研发的预期目标。
（载自中国医药网） |