摘要：我国现行《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》（以下简称国内指导原则）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下简称ICH E9）指南的基本原则，根据当时国内临床试验的水平和特点起草制订的，自颁布以来，对我国临床试验技术的发展起到了极大的促进作用。近年来，随着我国创新药物研发水平的发展和提高，以及临床研究者对国际多中心临床试验的广泛参与，临床试验的复杂性和科学性对生物统计学工作提出了更高的要求，有必要针对目前情况对现行指导原则进行修订和完善。2010年，ICH中国研究组开展了将国内指导原则与ICH E9进行深入比较的研究工作，本文正是基于该研究的结果就两者的关键异同点进行介绍，下面以三部分连载方式发布。
      1.整个临床试验的基本考虑
      两者均明确要求在方案中明确每个试验的特定目的、设计、执行和拟采用的统计分析方法。均明确临床试验分为确证性试验和探索性试验，其目的和意义不同。与国内指导原则相比，ICH E9特别提出了为方便多个试验结果的合并，应对医学术语、主要指标的定义、方案偏离的处理原则等做出一致的规定。强调任何试验都含有确证性和探索性的成分，在试验方案中应对试验的角色进行清晰的区分，明确试验的结果是作为确定性研究的证据还是仅是为探索性分析提供数据。强调探索性试验并没有事先确定的统计假设。ICH E9还建议：在确证性试验中，受试者的选择应能够更好地反映药物应用的目标人群。应尽量减少其他因素对于试验结果推广性的影响，放宽目标人群的入选和排除标准。
      对于评价指标问题，两者对主要指标的选择及应用原则等有相同的要求。此外，ICH E9 中还提出，应在方案中说明主要指标的定义及选择的理由。当主要指标有多种测量方法时，应在方案中确定本研究中选择的方法，并解释其合理性。在揭盲后，不得更改主要指标。当研究中有多个主要指标时，国内指导原则和ICH E9 中均提出在设计方案时应考虑控制Ⅰ类错误的方法；在ICH E9中，更为详细的说明了应明确多个主要指标的解释方式、可能的多重比较对Ⅰ类错误的影响以及控制Ⅰ类错误的方法、多个主要终点之间的内部关联程度及多个终点对样本量的影响等。此外对于复合指标、全局指标和替代指标的要求均更加细化的进行了表述。
      对于控制偏倚的设计技术，与国内指导原则相比，ICH E9不仅阐述了盲法的定义，同时分别对三盲、双盲、单盲及开放性试验的定义进行了说明，并且对于双盲、单盲及开放性试验中可能出现的问题提出了解决办法。ICH E9 中提到了在开放性试验或单盲试验中，应考虑采用动态随机化等方法来避免研究者选择试验组别带来的偏倚。在分层随机问题上，ICH E9中建议分层不要在2或3层以上，层数过多反而不容易达到平衡两组的目的，且操作上比较困难；国内指导原则未做说明。在方案中，应说明紧急破盲的相关文件及破盲患者的后续处理和评价等问题。国内指导原则只是要求阐明随机化的方法和过程。
      2.试验设计的基本考虑
      2.1 设计类型
      ICH E9和国内指导原则中均介绍了平行组设计、交叉设计、析因设计与成组序贯设计的设计方法、特点及应用等。
      ICH E9还提及了较2*2交叉设计相对复杂些的设计方法；在应用中，应对药物特性有充分的了解，以确定没有延滞效应；交叉设计中的脱落会使统计分析和结果解释变得复杂。利用析因设计考察两种药物间的交互作用应充分考虑样本量的大小。对于成组序贯设计，国内指导原则介绍其主要用于下列两种情况：1.试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长的情况。2.怀疑试验药物有较高的不良反应发生率时，采用成组序贯设计可以较早终止试验。而ICH E9 中仅说明将其应用于期中分析，并且是期中分析最常用的一种方法。ICH E9要求在得到成组的试验结果及相应盲底前就应该明确统计分析方法，期中分析的数据需由独立数据监察委员会（IDMC）审核或进行分析。

（未完待续）

（来源：CDE，黄钦 王骏 王玉珠）